Nel Parkinson un meccanismo prionico causa danni
cognitivi
ROBERTO COLONNA
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 30 settembre 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il
cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il 28 gennaio scorso, nelle
nostre “Notule” davamo notizia della scoperta di un meccanismo mediante il
quale l’α-sinucleina induce morte cellulare nel
Parkinson: “Friedrich Lewy, lavorando nel laboratorio di Alois
Alzheimer, descrisse le inclusioni cellulari caratteristiche della malattia di
Parkinson, poi definite “corpi di Lewy”, il cui
studio biochimico ha rivelato che sono costituite da α-sinucleina, inaugurando il campo di studi delle sinucleinopatie. Nonostante decenni di
intense ricerche, fino ad ora il rapporto fra la molecola codificata dal gene SNCA sul cromosoma 4q23 e la perdita dei
neuroni dopaminergici nigro-striatali è rimasto sconosciuto. Ora, Seong Su Kang e colleghi hanno scoperto che l’α-sinucleina interagisce con la
proteina neuroprotettiva PIKE-L in una maniera dipendente dalla fosforilazione
di S129 e sequestra PIKE-L nei corpi di Lewy, portando
all’iperattivazione di AMPK, con conseguente morte cellulare dei neuroni
dopaminergici. Lo studio, presentato da Solomon H. Snyder,
sarà pubblicato su PNAS USA”[1].
Il riconoscimento di un tale
meccanismo è senz’altro un importante passo in avanti nella conoscenza della
patologia delle sinucleinopatie, ma ancora molto c’è da scoprire per avere un quadro esaustivo delle
alterazioni che accompagnano l’accumulo di α-sinucleina nei corpi Lewy ed identificare gli specifici targets
per efficaci interventi terapeutici.
La demenza con corpi Lewy, e in parte
anche la malattia di Parkinson,
decorrono con un danno cerebrale ai processi cognitivi che precede la perdita
massiccia di neuroni e viene attribuito a disfunzione sinaptica. Alla base di
tale alterazione si ritiene vi siano gli oligomeri prefibrillari
solubili di α-sinucleina, piuttosto che inclusioni di maggiori dimensioni, come ipotizzato in
passato. Tiago F. Outeiro, Diana G. Ferreira e
colleghi portoghesi e tedeschi hanno identificato la proteina prionica cellulare (PrPC)
quale mediatore chiave dell’alterazione sinaptica indotta da α-sinucleina.
(Ferreira D. G., et al. α-synuclein
interacts with PrPC to induce cognitive
impairment through mGluR5 e NMDAR2B. Nature
Neuroscience – Epub ahead of print
doi:10.1038/nn.4648, 2017).
La provenienza
degli autori è la seguente: Institute of Molecular Medicine, Faculty of
Medicine, University of Lisbon, Lisbon (Portogallo);
Department of Experimental Neurodegeneration, University Medical Center Gӧttingen, Gӧttingen
(Germania); Department of Pharmacology and Therapeutics, Faculty of Medicine,
University of Porto, Porto (Portogallo); CEDOC,
Chronic Diseases Research Center, NOVA Medical School, Faculty of Medical
Sciences, NOVA University of Lisbon, Lisbon (Portogallo);
Max Planck Institute for Experimental Medicine, Gӧttingen
(Germania); Department of Neurology, University Medical Center Gӧttingen, Gӧttingen
and German Center for Neurodegenerative Diseases, Gӧttingen
(Germania).
Come è noto, la scoperta del prione o proteina prionica è legata
all’individuazione della causa delle encefalopatie spongiformi subacute
animali, incluse lo scrapie
della pecora e l’encefalopatia spongiforme bovina, e delle encefalopatie
neurodegenerative trasmissibili umane[2]
(cosiddette “demenze trasmissibili”), quali il kuru,
la malattia di Creutzfeldt-Jacob (CJD) e la malattia
di Gertsmann-Strӓussler-Skeinker (GSS), e
infine l’insonnia familiare fatale (FFI). Una lunga e intensa stagione di
ricerca si concluse con l’identificazione da parte di Prusiner
e collaboratori (1982) di una sialoglicoproteina che
fu battezzata prion
(da proteinaceous infectious particle) e definita “piccola particella infettiva proteinacea che resiste all’inattivazione da parte di
procedure che modificano gli acidi nucleici”[3].
Stabilito che le malattie da prioni implicano la conversione di una forma
fisiologica cellulare della proteina, ossia PrPC,
nella forma trasmissibile PrPSc, è
cominciata la ricerca, che attualmente prosegue, sulle funzioni di PrPC.
Il prione è una molecola
altamente conservata nel corso dell’evoluzione, identificata in uccelli, pesci,
anfibi, marsupiali, oltre che in tutti i mammiferi studiati, e perciò
verosimilmente presente in tutti i vertebrati. PrPC
si esprime nelle fasi precoci dell’embriogenesi e si rinviene nella maggior
parte dei tessuti dell’adulto, con i massimi livelli di espressione nel sistema
nervoso centrale, ed una ampia espressione anche nelle cellule del sistema
immunitario. Poiché PrPC è una
glicoproteina della superficie cellulare GPI-ancorata, si ritiene che possa
avere ruoli nell’adesione cellulare e in processi di segnalazione.
Tempo fa, fece scalpore
l’identificazione di un ruolo di PrPC nei
meccanismi molecolari della memoria da parte di ricercatori del laboratorio di
Eric Kandel, ma attualmente si è accumulata una mole notevole di dati che prova
la partecipazione del prione cellulare a numerose attività della cellula,
dall’interazione con proteine apoptotiche per la
sopravvivenza cellulare ad interventi nel metabolismo e nel trasporto di rame e
zinco; ciascuno di questi ipotetici ruoli necessita ancora di una precisa
definizione.
Outeiro, Ferreira e colleghi, come si diceva, hanno identificato la proteina prionica cellulare (PrPC)
quale mediatore chiave dell’alterazione sinaptica indotta da α-sinucleina e ritenuta responsabile della disfunzione che riduce l’efficienza dei
processi cognitivi. In particolare, gli esperimenti hanno evidenziato che
l’alterazione del potenziamento a lungo termine (LTP) indotto da α-sinucleina era bloccato nei topi Prnp null e
neutralizzata dal blocco di PrPC.
I ricercatori hanno rilevato
che gli oligomeri extracellulari di α-sinucleina formavano uno speciale
complesso molecolare con PrPC che induceva
la fosforilazione della Fyn chinasi attraverso i
recettori metabotropici del glutammato mGluR5,
l’impegno da parte dell’α-sinucleina di PrPC
e di recettori NMDA attivati daFyn, e un’alterata
omeostasi del Ca2+.
In un topo transgenico per l’α-sinucleina, il blocco della fosforilazione dei recettori del glutammato NMDA
evocato dai recettori mGluR5 eliminava il deficit della funzione sinaptica e
della cognizione, fornendo supporto all’ipotesi che un meccanismo mediato da
recettore, indipendente dalla formazione del poro e dall’attraversamento della
membrana, è sufficiente ad innescare il danno sinaptico precoce indotto da α-sinucleina extracellulare.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Note e Notizie 28-01-17 Notule. (V. Seong Su Kang, et al.
PNAS USA - Epub ahead of print doi:
10.1073/pnas.1618627114, 2017).
[2] Si ricorda, di passaggio, che le malattie da prioni sono uniche in biologia e patologia, in quanto si manifestano come sporadiche, genetiche ed infettive.
[3] Prusiner S. B., Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 216 (4542): 136-144, 1982.